文章转自生物探索：

近年来，RNA-based疗法在遗传病、罕见病领域的成效越来越显著。去年9月，FDA批准了Exondys 51（eteplirsen）用于治疗杜氏肌营养不良症，这也是首个经FDA批准用于治疗该疾病的新药，主要是通过修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷。去年12月，FDA批准了脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物Spinraza（一种反义核苷酸）……

势头强劲：RNA-based疗法处在商业化临界点

在过去的7年里，我们见证了3例反义寡核苷酸的获批，包括几个月前获批的Exondys 51和Spinraza。首个小干扰RNA（siRNA）疗法有望在下一年问世。

近年来，包括《Nature Reviews Drug Discovery》在内的期刊均报道了多篇与RNA-base疗法相关的综述。许多作者表示，这些分子为对抗人类难以治愈的疾病提供了很大的希望。

如今RNA-base疗法产品正逐步走向商业化，但要被整个生物制药行业广泛采纳可能还需要几年的时间。虽然具有强劲的势头，但这种疗法在商业上的成功并不能得到保证。

RNA-based疗法商业化是另外一回事。通常情况下，任何一种新药物被产业采纳都遵循Gartner炒作周期：一项新技术的发展，通常先是萌芽，接着是炒作，然后是幻灭，随着技术成熟，最后达到应用高峰。

在某种程度上，反义寡核苷酸甚至siRNA都已经过了“炒作”和“幻灭”阶段，例如Vitravene和Kynamro商业化的失败，以及Genasense 和 Affinitak后期临床的失败。2000年诺贝尔奖获得者RNA干扰技术（RNAi）的出现，使资本转向投资更新、更耀眼的siRNA企业。

今天的RNA-based疗法，1997年的单克隆抗体

通过单克隆抗体（mAbs）的商业化进程可以评估RNA-based疗法的进程。

1997年Biogen公司推出了利妥昔单抗（Rituxan），2001年，利妥昔单抗成为了首个上亿美元的重磅抗体药物。在接下来的五年里，19种治疗性单克隆抗体获得批准，其中包括阿达木单抗（Humira），该药物在2012年成为了全球最畅销的药物。

最初在杂交瘤细胞中发现的利妥昔单抗，在后20年中的商业化很成功。一种新疗法要成功商业化需要很长的时间，需要在全球范围内获得临床医生的意识和信任。

令人鼓舞的是，目前有相当数量的公司和项目积极布局反义分子领域，这种局势正如20年前的单克隆抗体领域。1997年，大约有20家公司（包括8家跨国公司）开展了单克隆抗体试验。当前有18家公司（包括五大制药公司）在开发反义分子，共有约130项临床实验；16家公司（包括赛诺菲、辉瑞、百时美施贵宝公司）正在28个临床项目中开发RNAi药物；7个药物开发者，包括Baxter和辉瑞目前正在资助10个核酸适体药物的临床实验。

上述分析表明，如今RNA-based疗法的商业活动相当于1997年的单克隆抗体，才刚刚起飞。

相似却又很重要的区别

尽管RNA-based疗法和单克隆抗体的商业很相似，但两者也有很重要的区别。

第一个是知识产权的保护。对于单克隆抗体，制造的复杂性给最初的创造者带来了障碍，也给二次创造者带来障碍。随后，生物仿制药立法要求必须具有可比性的临床表现而非化学当量，这给后继的竞争对手又带来了一道障碍。同时，立法的滞后给单克隆抗体带来市场垄断，这些远远超出了专利的保护。

与单克隆抗体相比，反义分子及siRNA需要更少的专利保护来应对仿制药的竞争。另一方面，寡化学的不断创新打开了新的专利前景。寡核苷酸的快速设计、发现、临床验证以及制造，意味着专利保护时间的丢失要比传统小分子要少。

另一个根本区别在于单克隆抗体和RNA-based疗法的治疗机制。抗体作用于细胞外的靶标，并且通过大面积的结合来提供特异性作用。RNA-based疗法利用Watson–Crick的碱基配对原理，主要作用于细胞内的靶标，发挥作用是一个复杂的过程，涉及到细胞摄取、运输途径和酶。由于人类生物学很复杂，因而依赖于细胞内机制的RNA-based疗法具有较高的失败风险。

更重要的是，RNA-based需要避免网状内皮系统、穿过细胞膜以及找到退出体内机制的途径，这些限制了RNA-based疗法用于治疗肝、眼、关节以及中枢神经系统疾病。当然，这也给商业留下了很大的空间。

以上谈及的这些因素都不是无法克服的，但是关于“RNA-based将卷席世界”的观点应该缓缓。Spinraza是商业上的一次成功，但即便如此，对于产业而言，成功还需要多次重复。

RNA-Base生物制药是一种相对较新的技术，且对慢性疾病和罕见疾病的治疗和预防来说，该技术非常有前景且应用越来越多，在未来10年这种疗法不会出现滑坡。

参考资料：

The commercial tipping point