文章来自生物探索

随着越来越多的专业实验室可信数据的出现，精准医学正在指导药物的开发，不断接近临床试验的主要疗效指标正在迅速成为规则，而不是例外。

生物标志物（biomarker）可用来理解的作用机制（mechanisms of action，MOA）、评价药物的药理作用（药效学/药代动力学）、解释治疗反应的差异，甚至在许多情况下用以筛选或区分患者。

事实上，最近的一项研究表明：仅仅使用生物标志物筛选患者，使得2006年到2015年临床开发的成功率大大提高，其中药物被批准进行I期临床试验的可能性增加了3倍；从III期临床试验到被批准的可能性增加了20%。

因此，越来越多的制药公司转向生物标志物的研发，利用生物标志物相关数据告知剂量选择、患者分层、调整临床试验是全行业的共同目标。

然而，除非这些数据能够迅速准确地协调一致，否则它对促进药物开发或批准没有任何作用。

1）临床试验已经发生变化，尤其是肿瘤学试验

这种协调可以是一个挑战，部分原因是由于数据量的庞大、基础以及多样性。从历史上看，血液学，临床化学和药代动力学一直是以临床试验为核心。然后，随着抗体疗法和免疫治疗的出现，逐渐形成以抗药性抗体、免疫监测点及其他细胞检测为开心的开发思路。

现代医学进一步将生物标志物评估纳入疾病诊断和治疗决策。而这种丰富的信息无疑会推动卫生保健事业的重要发展，同时也在挑战传统肿瘤学研究的方法。主要包括以下4个方面：

样本检测（Assays ）本身是多种多样的

随着下一代测序（NGS）、液体活检和细胞检测等技术进步，一些多色流式细胞仪导致了从NGS、微阵列到免疫和细胞分析等多领域的繁荣。此外，一些特定样本常被用来评估肿瘤的异质性，如循环肿瘤细胞（circulating tumor cells）、免疫组库（immune repertoire）、靶向免疫细胞群（targeted immune cell populations）。

样本检测流程是多种多样的

为了确保实验室结果对下游分析是可用的，每个检测类型具有独特的工作流程和质量控制参数。

涉及一系列实验室类型

传统的样本检测，如血液学和临床化学，可以在中央实验室（central labs）运行。然而，生物标志物检测的多样性需要特定的方法、特定人员和特定的专业知识。

因此，管理此类样本检测的专业化实验室开始出现，他们常常开发专有技术、方法或平台（panels）。从每一个主机中管理数据流只有专业的供应商才能尝试。

癌症生物学特别复杂

由于疾病的发病机制和肿瘤异质性、药物的反应和耐药性以及肿瘤遗传学和免疫系统的影响都有特定的、需要不断探索和理解生物学机理。因此，癌症研究人员需要执行多个实验，才能有效地解决这种复杂疾病中的不同分型。

即使是成功地协调这些独立的数据阵列，也不能排除数据管理中面临的挑战以及失败的风险。

2）数据协调至关重要

数据协调至关重要的原因有两个：快速决策和满足监管要求。在临床肿瘤学药物开发中，生物标志物经常被用来支持/否定每个阶段的试验。倘若没有将临床操作与生物标志物数据紧密结合，相关临床决策将会被推迟，从而影响试验进度，使成本上升，批准被延迟；这对目标患者（指可能从新疗法获益的人群）的身心健康和资金提供者而言皆是不利的。

值得一提的是，新的FDA法规进一步扩大了危险。根据FDA的数据标准目录（FDA Data Standards Catalog ），如今向FDA递交的申请文件需要含有按照FDA规定格式（如CDISC、SDTM、ADaM）的数据集。

在某些情况下，即使生物标志物数据符合CDISC标准要求，但他们经常需要创建符合CDISC的自定义域，以能够鉴定出其中的细微差别；此外，分类数据无可避免会导致提交和批准的延误。

3）传统协调方法无法满足当下数据需求

没有生物标志物数据的临床试验只能算是传统的工作流程，一般由发起者或者合同研究组织（CRO）进行试验数据管理和统计学分析。然而，发起者可能快速地将生物标志物数据匹配特殊需求，而是通过独立的工作流程，将责任落到转化研究和转化医学小组及临床试验团队中。

此外，远程生成的数据通常在临床试验数据库管理之外。每个专业实验室供应商将其生物标志物数据传递给发起者。每个单独的实验室往往采用自己的格式，否则需要特殊安排和增加费用，以符合发起者规定的格式。因此，每个生物标记数据类型需要单独的工作流。这些工作流程可能需要几周甚至几个月的时间来整合；更糟的是，他们可能永远不会被整合。

委婉地说，这种情况是不可能产生理想的分析和报告。因此，传统协调方法无法满足当下数据需求，我们迫切需要迅速、准确地协调不同的数据集。

4）关键是深度、多样化且专业化的技术知识

有些人可能会觉得仅使用超级计算机或技术就可以提供一个透明的解决方案来应对协调的挑战。

事实上并非如此，核心问题不是计算能力，而是专业知识。从需要整合、协调及报告的多种专业化实验室到数据格式，这需要进行多样化的生物检测。

其次，所有这一切必须发生在临床试验的背景下，所有的可操作板块必须按照严格的时间点进行审查、分析和决策。

当然，技术是有用的。但它需要拥有现代生物标志物检测的广度和深度的专家团队；能够将传统标准和流程应用于专业实验室数据管理的专业人士；可以设计、验证和解决生物标志物数据管理问题的创新数据科学家。

只有在上述基础上建立专业知识、操作规范使用流程以及安全的IT基础设施，才能保住临床试验的开发。最最重要的，还必须有一个有效的技术平台，提供生物标志物数据的集中式访问、安全数据传输、数据集成和协作以及交互式报告。现实中这种整合和可视化生物标志物数据的能力，需要通过用户友好、基于Web的工具将允许发起者从所有的数据源中收获重要知识，从而，更好地知晓临床试验评估效果。

5）有效的数据管理对于满足主要疗效指标至关重要

无效管理会导致失败。在现代临床试验中，实时生成、跟踪和协调生物标志物数据和临床数据并及时决策是关键。主要目标包括：剂量发现、病人分层以及通过生物标志物指导匹配试验，这种解决方案最终将产生更多有针对性的试验结果、缩短试验时间、提高研发效率和降低成本。

这些结果太重要了，不能冒险。

参考资料：

The Challenges of Harmonizing Biomarker Data